2019年11月份，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)“九期一”作為治療阿爾茨海默病的國(guó)家I類(lèi)新藥上市后，有輿論發(fā)出質(zhì)疑，引起社會(huì)普遍關(guān)注。在全球各大制藥公司投入數(shù)千億美元研發(fā)均告失敗、全世界17年來(lái)無(wú)新藥獲批的背景下，國(guó)家藥監(jiān)局為何要“有條件批準(zhǔn)”？該藥作用機(jī)制是否“靠譜”？臨床時(shí)間是否太短？記者就相關(guān)問(wèn)題采訪(fǎng)了“九期一”研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?mdash;—
2019年11月份，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)“九期一(甘露特鈉膠囊，代號(hào)：GV-971)”作為國(guó)家I類(lèi)新藥上市后，有輿論質(zhì)疑研究論文涉嫌造假、試驗(yàn)期過(guò)短、藥物作用機(jī)理闡釋不明等，引起社會(huì)普遍關(guān)注。
近日，經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)記者就相關(guān)問(wèn)題采訪(fǎng)了該藥發(fā)明人、中科院上海藥物所副所長(zhǎng)耿美玉等研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜摇?br />
何為“有條件批準(zhǔn)”
“九期一”用于治療阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。數(shù)據(jù)顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬(wàn)癡呆患者，預(yù)計(jì)2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億，其中60%至70%為阿爾茨海默病患者。
然而，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來(lái)，全球用于臨床治療的藥物只有5款，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏、美金剛。過(guò)去20多年，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)藥物，但均以失敗告終。
在此背景下，“九期一”橫空出世。這款被視為中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)、中國(guó)企業(yè)投入、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，是自2003年以來(lái)全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥。
“治療阿爾茨海默病是世界醫(yī)學(xué)難題，中國(guó)能在全世界17年來(lái)無(wú)新藥獲批的背景下取得這樣的原創(chuàng)性成果，非常難能可貴。”中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士楊寶峰說(shuō)。
不過(guò)，爭(zhēng)議也一同而來(lái)。其中一個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)即國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的“有條件批準(zhǔn)”。
“之所以‘有條件批準(zhǔn)’，是由于當(dāng)初向國(guó)家藥監(jiān)局遞交所有臨床資料時(shí)，其中一份大鼠104周致癌毒性試驗(yàn)報(bào)告沒(méi)交上。這是國(guó)家新藥審批申報(bào)過(guò)程中必須要有的程序。”耿美玉說(shuō)，當(dāng)時(shí)整個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)完成，但還有一份大鼠致癌性報(bào)告未出來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局要求3個(gè)月內(nèi)把該報(bào)告再提交上去，否則就取消新藥證書(shū)資格。
“上個(gè)月也就是12月26日，我們已經(jīng)把試驗(yàn)報(bào)告提交了，該報(bào)告顯示‘九期一’沒(méi)有任何致癌風(fēng)險(xiǎn)。”耿美玉稱(chēng)。
作用機(jī)制是否“靠譜”
備受爭(zhēng)議的另一個(gè)焦點(diǎn)，是“九期一”的作用機(jī)制。有學(xué)者指出，耿美玉作為通訊作者的文章“號(hào)稱(chēng)其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過(guò)腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默癥”，“不造假是不可能的”。
“科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往伴隨著質(zhì)疑。在科學(xué)證偽過(guò)程中，需要用更多臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)。”耿美玉說(shuō)。
據(jù)了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首個(gè)靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。其通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙。
“2015年，國(guó)際上關(guān)于腸道菌群和大腦疾病、腸道菌群和慢性復(fù)雜疾病的假說(shuō)開(kāi)始流行。我們將研究重點(diǎn)聚焦到‘九期一’是否可以通過(guò)腸道菌群發(fā)揮作用上。”耿美玉說(shuō)，過(guò)去4年，團(tuán)隊(duì)50多人先后用2700多只老鼠做了23次試驗(yàn)。“我們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。這最終導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥和老年癡呆的發(fā)生。”耿美玉稱(chēng)。
這也得到了國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)終生成就獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任杰弗里·卡明斯的認(rèn)同。
杰弗里·卡明斯表示，“腸道菌群失調(diào)會(huì)加速阿爾茨海默病惡化，菌群失調(diào)和腦炎癥之間的關(guān)系在眾多神經(jīng)退性疾病，比如帕金森病、精神分裂癥、自閉癥、肌萎縮癥等方面都有相應(yīng)的作用。”神經(jīng)炎癥已成為治療阿爾茨海默病的一個(gè)主要靶點(diǎn)，一些項(xiàng)目正在研發(fā)減輕中樞炎癥的藥物。
臨床時(shí)間是否太短
“九期一”獲批后，有關(guān)三期臨床試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)太短的質(zhì)疑也較多。有學(xué)者認(rèn)為，“36周太短了，可能需要服用藥物兩年(104周)以得到更明確的效果”。
對(duì)此，“九期一”中國(guó)三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富解釋?zhuān)鶕?jù)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，治療阿爾茨海默病的臨床研究分為對(duì)癥治療研究和阻止或延緩病程進(jìn)展的研究，每一類(lèi)研究都有相應(yīng)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。
“所有藥物研發(fā)都是先對(duì)癥研究，根據(jù)中國(guó)新藥審批原則，對(duì)于輕中度阿爾茨海默病，臨床二期研究時(shí)間至少3個(gè)月，臨床三期至少6個(gè)月。我們的二期研究做了6個(gè)月，三期做了9個(gè)月，完全超過(guò)了新藥審批要求。”肖世富說(shuō)，認(rèn)為“九期一”試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)不夠，是因?yàn)橛腥藢⑵鋵?duì)比了另一類(lèi)研究，而“九期一”目前則屬于對(duì)癥治療研究。
“有些藥企臨床試驗(yàn)3個(gè)月或6個(gè)月的時(shí)候，療效很微弱，需要將時(shí)間拉長(zhǎng)到1年甚至兩三年。‘九期一’不需要那么長(zhǎng)時(shí)間。”肖世富稱(chēng)。
據(jù)介紹，“九期一”進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來(lái)，先后有1199例中國(guó)受試者分別參加了一、二、三期臨床試驗(yàn)研究。其中，三期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的純安慰劑對(duì)照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
“臨床觀察，GV-971可以改善輕度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害，并可能延緩疾病進(jìn)程。”“九期一”中國(guó)三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)科教授張振馨說(shuō)，不過(guò)由于“天花板效應(yīng)”，觀察時(shí)間不足，加上測(cè)量表對(duì)輕度患者不夠敏感，可能導(dǎo)致GV-971對(duì)輕度阿爾茨海默病的療效顯得不如中重度阿爾茨海默病。
“目前沒(méi)有足夠證據(jù)證明GV-971能根治阿爾茨海默病，有待延長(zhǎng)給藥時(shí)間，調(diào)整劑量，進(jìn)行標(biāo)志物的研究，證實(shí)延緩疾病進(jìn)程。”張振馨表示。
上海綠谷制藥有限公司宣布，未來(lái)擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心三期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥和機(jī)制深入研究等，以進(jìn)一步驗(yàn)證“九期一”臨床價(jià)值。
2019年11月份，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)“九期一(甘露特鈉膠囊，代號(hào)：GV-971)”作為國(guó)家I類(lèi)新藥上市后，有輿論質(zhì)疑研究論文涉嫌造假、試驗(yàn)期過(guò)短、藥物作用機(jī)理闡釋不明等，引起社會(huì)普遍關(guān)注。
近日，經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)記者就相關(guān)問(wèn)題采訪(fǎng)了該藥發(fā)明人、中科院上海藥物所副所長(zhǎng)耿美玉等研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜摇?br />
何為“有條件批準(zhǔn)”
“九期一”用于治療阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。數(shù)據(jù)顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬(wàn)癡呆患者，預(yù)計(jì)2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億，其中60%至70%為阿爾茨海默病患者。
然而，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來(lái)，全球用于臨床治療的藥物只有5款，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏、美金剛。過(guò)去20多年，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)藥物，但均以失敗告終。
在此背景下，“九期一”橫空出世。這款被視為中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)、中國(guó)企業(yè)投入、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，是自2003年以來(lái)全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥。
“治療阿爾茨海默病是世界醫(yī)學(xué)難題，中國(guó)能在全世界17年來(lái)無(wú)新藥獲批的背景下取得這樣的原創(chuàng)性成果，非常難能可貴。”中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士楊寶峰說(shuō)。
不過(guò)，爭(zhēng)議也一同而來(lái)。其中一個(gè)爭(zhēng)議焦點(diǎn)即國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的“有條件批準(zhǔn)”。
“之所以‘有條件批準(zhǔn)’，是由于當(dāng)初向國(guó)家藥監(jiān)局遞交所有臨床資料時(shí)，其中一份大鼠104周致癌毒性試驗(yàn)報(bào)告沒(méi)交上。這是國(guó)家新藥審批申報(bào)過(guò)程中必須要有的程序。”耿美玉說(shuō)，當(dāng)時(shí)整個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)完成，但還有一份大鼠致癌性報(bào)告未出來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局要求3個(gè)月內(nèi)把該報(bào)告再提交上去，否則就取消新藥證書(shū)資格。
“上個(gè)月也就是12月26日，我們已經(jīng)把試驗(yàn)報(bào)告提交了，該報(bào)告顯示‘九期一’沒(méi)有任何致癌風(fēng)險(xiǎn)。”耿美玉稱(chēng)。
作用機(jī)制是否“靠譜”
備受爭(zhēng)議的另一個(gè)焦點(diǎn)，是“九期一”的作用機(jī)制。有學(xué)者指出，耿美玉作為通訊作者的文章“號(hào)稱(chēng)其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過(guò)腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默癥”，“不造假是不可能的”。
“科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往伴隨著質(zhì)疑。在科學(xué)證偽過(guò)程中，需要用更多臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)。”耿美玉說(shuō)。
據(jù)了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首個(gè)靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。其通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙。
“2015年，國(guó)際上關(guān)于腸道菌群和大腦疾病、腸道菌群和慢性復(fù)雜疾病的假說(shuō)開(kāi)始流行。我們將研究重點(diǎn)聚焦到‘九期一’是否可以通過(guò)腸道菌群發(fā)揮作用上。”耿美玉說(shuō)，過(guò)去4年，團(tuán)隊(duì)50多人先后用2700多只老鼠做了23次試驗(yàn)。“我們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。這最終導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥和老年癡呆的發(fā)生。”耿美玉稱(chēng)。
這也得到了國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)終生成就獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任杰弗里·卡明斯的認(rèn)同。
杰弗里·卡明斯表示，“腸道菌群失調(diào)會(huì)加速阿爾茨海默病惡化，菌群失調(diào)和腦炎癥之間的關(guān)系在眾多神經(jīng)退性疾病，比如帕金森病、精神分裂癥、自閉癥、肌萎縮癥等方面都有相應(yīng)的作用。”神經(jīng)炎癥已成為治療阿爾茨海默病的一個(gè)主要靶點(diǎn)，一些項(xiàng)目正在研發(fā)減輕中樞炎癥的藥物。
臨床時(shí)間是否太短
“九期一”獲批后，有關(guān)三期臨床試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)太短的質(zhì)疑也較多。有學(xué)者認(rèn)為，“36周太短了，可能需要服用藥物兩年(104周)以得到更明確的效果”。
對(duì)此，“九期一”中國(guó)三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富解釋?zhuān)鶕?jù)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，治療阿爾茨海默病的臨床研究分為對(duì)癥治療研究和阻止或延緩病程進(jìn)展的研究，每一類(lèi)研究都有相應(yīng)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。
“所有藥物研發(fā)都是先對(duì)癥研究，根據(jù)中國(guó)新藥審批原則，對(duì)于輕中度阿爾茨海默病，臨床二期研究時(shí)間至少3個(gè)月，臨床三期至少6個(gè)月。我們的二期研究做了6個(gè)月，三期做了9個(gè)月，完全超過(guò)了新藥審批要求。”肖世富說(shuō)，認(rèn)為“九期一”試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)不夠，是因?yàn)橛腥藢⑵鋵?duì)比了另一類(lèi)研究，而“九期一”目前則屬于對(duì)癥治療研究。
“有些藥企臨床試驗(yàn)3個(gè)月或6個(gè)月的時(shí)候，療效很微弱，需要將時(shí)間拉長(zhǎng)到1年甚至兩三年。‘九期一’不需要那么長(zhǎng)時(shí)間。”肖世富稱(chēng)。
據(jù)介紹，“九期一”進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來(lái)，先后有1199例中國(guó)受試者分別參加了一、二、三期臨床試驗(yàn)研究。其中，三期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的純安慰劑對(duì)照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
“臨床觀察，GV-971可以改善輕度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害，并可能延緩疾病進(jìn)程。”“九期一”中國(guó)三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)科教授張振馨說(shuō)，不過(guò)由于“天花板效應(yīng)”，觀察時(shí)間不足，加上測(cè)量表對(duì)輕度患者不夠敏感，可能導(dǎo)致GV-971對(duì)輕度阿爾茨海默病的療效顯得不如中重度阿爾茨海默病。
“目前沒(méi)有足夠證據(jù)證明GV-971能根治阿爾茨海默病，有待延長(zhǎng)給藥時(shí)間，調(diào)整劑量，進(jìn)行標(biāo)志物的研究，證實(shí)延緩疾病進(jìn)程。”張振馨表示。
上海綠谷制藥有限公司宣布，未來(lái)擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心三期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥和機(jī)制深入研究等，以進(jìn)一步驗(yàn)證“九期一”臨床價(jià)值。
